在固體制劑（如片劑、膠囊、顆粒劑）的生產過程中，原料藥（API）的流動性是決定生產效率、產品質量均一性的關鍵工藝參數^[1]。流動性不佳的API粉體易出現料斗架橋、下料不暢、中模填充質量不均等問題，導致片重差異超標、含量均勻度不合格，甚至影響生產的連續化程度^[2]。而影響API流動性的因素眾多，其中顆粒粒徑與形貌是最核心的內部因素之一。粒徑決定了顆粒間作用力的強弱，形貌影響了顆粒間的接觸方式與摩擦阻力，二者的協同作用共同決定API和制劑的流動表現^[3]。

研磨粉碎工藝的目的是將藥物晶體破碎，減小至目標粒徑增大表面積，進而解決“溶出限速"導致的生物利用度低等臨床痛點。

本研究中使用常規研磨和微粉化前后分別獲得的兩種原料藥，考察粒徑分布、形貌對其流動性的影響趨勢。研究對象API 1使用常規研磨獲得，借助機械力將顆粒破碎；API 2使用微粉化獲得，借助氣流磨將API粒徑進一步降低至1-10um。再分別比較粉碎前后API的差異。

① 傳統的粒徑與形狀檢測方法（如篩分法、光學顯微鏡觀察）存在精度低、主觀性強、無法量化形狀參數等缺陷，馬爾文帕納科Morphologi4全自動粒度粒形分析儀采用靜態自動成像技術，可同時精準測定顆粒的粒徑分布與多種形狀參數（球形度、長徑比、圓形度等），采樣量大、重復性好，能為API顆粒特性表征提供全面、客觀、具有統計意義的數據支撐。

圖1. Morphologi 4 全自動顆粒圖像分析儀

② 經典的流動性評價如休止角、孔口流出速度、振實密度等傳統指標，與實際生產工藝中混合均勻度、料斗下料、中模填充等流動行為難以關聯^[4]。麥克默瑞提克FT4粉體流變儀通過模擬實際生產時動態混合以及準靜態剪切過程，實現粉體流動性靜態至動態的全面表征。在滿足中國藥典新頒布《粉體流動性指導原則》的基礎上，進一步量化傳統測試法難以區分的細微差異。

圖2. FT4 粉體流變儀

樣品制備

10% 吐溫80水溶液離心管分散API 粉碎前后的樣品，渦旋震蕩10s，載玻片制樣，蓋玻片封樣，石蠟封邊，靜置1小時。

圖3. 樣品制備

API粒徑與形狀的測定

單層分散樣品，圖像采集顆粒數大于10000個，通過Morphologi4 軟件，每個樣品圖像采集時間約10分鐘，數據分析過濾少量團聚顆粒，按照粒徑大小分布呈現。

API1 粉碎前后大小和形貌差異大，粉碎前矩形狀，顆粒大到幾十微米，含少量團聚顆粒；粉碎后圓球形狀，顆粒均小于10微米，團聚比例相對較多。

API2 粉碎前后顆粒度大小差異較小，均小于10微米，肉眼觀測粉碎后球形度更好。

流動能指槳葉逆時針向下行徑時樣品對槳葉的流動阻力，并結合行徑距離得到累積的能量值。其中重復性測試考察樣品物性重復測試后的穩定性；變流速測試考察粉體對流速變化時的響應程度。

圖8. 流動能測試結果示意

剪切池測試測量了在法向應力作用，即固結狀態下粉體初始流動時所需的剪切應力，過程中考察了粉體從靜止到流動的瞬時變化。此方法由《粉體流動性指導原則》推薦，其結果也與料斗和料倉的下料行為相關。

圖9. 剪切池測試結果示意

圖10. API 1粉碎前后圖像處理后結果

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API1粉碎前顆粒圖像處理，過濾圓度值Circularity大于0.95顆粒（制樣產生的少量氣泡顆粒），過濾實積度Solidity 小于0.8 顆粒（團聚顆粒），得到單一顆粒分布圖像。

API1粉碎后顆粒圖像處理，過濾實積度Solidity 小于0.9 顆粒（小顆粒團聚相對較多），得到單一顆粒分布圖像。

匯總API1粉碎前后樣品平均粒徑（CE Diameter Mean）對比，數量累計分布值D10，D50，D90，以及表面積加權D^[3,2]和體積加權分布D^[4,3]對比值。可以得出粉碎后顆粒均勻度更好，幾乎沒有大于10微米的顆粒，滿足工藝開發需求。

圖11. API1粉碎前后數量分布和體積分布疊加圖

（左：粉碎前；右：粉碎后）

Morphologi 4全自動顆粒圖像分析儀是基于數量分布統計，也可通過計算轉化為體積分布統計，如上是API1粉碎前后數量分布和體積分布疊加圖，從中可以看出粉碎前顆粒大多幾十微米，甚至有大于100微米。而粉碎后顆粒均小于10微米，分布也較為均勻。這和磨粉工藝均一性吻合。

形態形貌差異上，API1粉碎前后在延伸度上有明顯差異化，粉碎前顆粒呈現矩形狀更多。圓度值分析上，也有很明顯差異，粉碎后顆粒圓形度更好。

圖14. API 2 粉碎前后圖像處理后結果

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API2粉碎前和粉碎后顆粒圖像處理，過濾圓度值Circularity小于0.8顆粒，實積度Solidity 小于0.9 顆粒（過濾團聚顆粒），得到單一顆粒分布圖像。

匯總API2粉前后樣品平均粒徑（CE Diameter Mean），數量累計分布值D10，D50，D90，以及表面積加權D^[3,2]和體積加權分布D^[4,3]對比值。可以看到API2批次樣品粉碎前后顆粒非常細小均勻，均小于10微米。同時看到粉碎后顆粒有變更小趨勢，分布更窄小，均勻度更好。

圖15. API 2 粉碎前后數量分布和體積分布疊加圖

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API2粉碎前后數量分布和體積分布疊加圖，從中可以看到API2磨粉工藝前后的粒徑分布差異較小，其工藝得到粒徑均一度都比較好，并且都小于10微米。同時可以看到粉碎后的顆粒確實更小。

形態形貌差異上，API2粉碎前后在延伸度和圓度值上差異較小，但并非完quan重合，粉碎后的圓度更好，更接近圓球狀。

重復性和變流速測試結果如下示意：

重復性測試結果中流動能排序：3#>1#>4#>2#。對于兩種API未粉碎樣品由于其較大的粒徑，在同等速率的動態攪動即混合時需要消耗更多的能量。兩類API粉碎后顆粒的球形度和粒徑接近，流動能相對接近但仍有區別，流動能與堆積密度CBD、自重正相關。由于API自身表面微觀粗糙度等差異，API 2整體的機械咬合和摩擦作用強于API 1。

變流速測試結果顯示隨著流速遞減，即高剪切轉向低剪切過程中，大部分API都呈現遞增趨勢，流速指數FRI：4#>2#>3#>1#，粉粹后小粒徑API相比對流速更敏感，使用低剪切混合時流動表現將明顯變差。

剪切池測試結果如下示意：

依據前述藥典標準，進行莫爾圓分析，1#的FF值屬于易流動范圍，其他三者都屬于黏著范圍。對于未粉粹、大粒徑1#，在高應力、靜態體系中的流動表現明顯優于其他三者。比較原始結果剪切應力, 3#>4#>2#>1#。對于API2，與常規認知相反，未粉碎樣品3#球形度較差，粉層間相對摩擦作用較強，屈服滑動時所需剪切應力也zui大。兩類API粉碎后顆粒的球形度和粒徑接近，剪切應力也接近，在靜態體系中流動表現接近。

API 1常規研磨后粒度明顯較小，使得顆粒與槳葉接觸點減少、力鏈傳導也減弱，API整體的流動阻力減少，混合攪動分散時所需的能量較少即基本流動能BFE較低，但壓實固結后摩擦作用上升，流動因子FF最小。與一般常識一致，研磨后API的流動性變差。

API 2微粉化后的粒徑滿足氣流遞送和沉積的要求，但微粉化后的形貌更規則（圓度更趨近1），使得機械咬合與表面摩擦作用降低，比流動能SE減小，同時剪切應力也降低，流動因子FF相對較大，微粉化后的粉體反而更易流動。